Методическая разработка для ординаторов,
обучающихся по специальности «аллергология и иммунология»

1.	Тема разработки: Лекарственная аллергия.
Значение данной темы. Каждый врач, назначая лекарственную терапию, берет на себя ответственность за ее безопасность. Лекарственные препараты применяются настолько широко, что их непереносимость, составляя всего несколько процентов случаев, по совокупности представляет собой эпидемию. Эта патология возникает в 12-18 % случаев применения фармпрепаратов (Лопатин А.С., 1983). При одновременном применении 16 препаратов, частота побочного действия возрастает до 60 %. Из этого числа больных у 5% развивается анафилактический шок, у 3 % – бронхиальная астма, у 1% - острая гемолитическая анемия и у 21,3 % – ангионевротический отек (Северова Е.Я., 1977). В последние годы отмечается рост числа аллергических заболеваний, одной из причин которого называют широкое использование населением различных лекарственных форм и нерациональное их сочетание.
2.	Цель изучения темы: методы диагностики лекарственной аллергии, принципы ее лечения, оказания экстренной помощи.
Врач-ординатор должен знать:
а) клинические проявления лекарственной аллергии;
б) принципы и методы лечения лекарственной аллергии.
Врач-ординатор должен уметь:
а) оценить результаты кожных аллергологических тестов, лабораторных данных аллергологического обследования и провокационных тестов с лекарственными препаратами;
б) оказать экстренную помощь пациенту с лекарственной аллергией.
4.	Самоподготовка к занятию:
Цель самоподготовки:
Изучить теоретические вопросы диагностики и лечения лекарственной аллергии.
Базисные разделы для повторения, полученные на смежных дисциплинах: 
принципы диагностики и лечения лекарственной аллергии.
Разделы для повторения, полученные ранее по изучаемой дисциплине:
Лекционный материал по теме: Лекарственная аллергия.
Принципы диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний внутренних органов.

Вопросы для повторения и изучения при подготовке к занятию:
1.	Лекарственная аллергия.
2.	Анафилиактический шок.

Вопрос 1. Лекарственная аллергия.
Непереносимость лекарств формируется различными механизмами. Существует классификация лекарственной болезни, которая показывает насколько много причин их непереносимости. Но истинная лекарственная аллергия – только одна из названных групп – составляет не более 15% случаев всех реакций на лекарственные препараты.

Классификация механизмов лекарственной болезни 
(Пыцкий В.И. и соавт., 1991).
1. Токсические реакции.
1.1. Передозировка.
1.2. Токсические реакции от терапевтических доз, связанные
с замедлением метаболизма лекарств.
1.3. Токсические реакции, связанные с функциональным
состоянием печени и почек.
1.4. Отдаленные токсические эффекты (тератогенность, канцерогенность).
1.	Суперинфекции и дисбактериозы.
3. Реакции, связанные с массивным бактериолизом под действием лекарства (реакции Яриша Герсгеймера и др.).
4. Реакции, обусловленные особой чувствительностью субпопуляции.
4.1. Необычные реакции, отличные от фармакологических, обусловленные, вероятно, энзимопатиями и псевдоаллергические реакции.
4.2.	Аллергические реакции.
5. Психогенные реакции.
Лекарственной аллергией называют реакции гиперчувствительности организма человека к лекарственным веществам, обусловленные участием биологически активных веществ, и несвязанные с проявлением основного фармакологического эффекта препарата или токсическим действием его метаболитов.
Дифференциальная диагностика истинных и ложных аллергических реакций на лекарственные препараты имеет большое значение, поскольку истинная аллергическая реакция может возникнуть на ничтожно малое количество виновного аллергена и при этом вызвать смертельный исход. Истинную аллергическую реакцию на лекарственный препарат не может предупредить введение заранее антигистаминного препарата или глюкокортикоидного средства. Ложно аллергические реакции, как правило, дозозависимые, выраженность клинических проявлений соответствует количеству введенного вещества. Их можно предупредить предварительным введением антигистаминного препарата или системного глюкокортикоида.
Для предупреждения лекарственной аллергии врач должен обладать определенными знаниями. В первую очередь нужно знать наиболее аллергенные препараты.
Наиболее аллергенные лекарственные средства:
1.	пенициллин,
2.	сульфониламиды,
3.	витамины,
4.	седативные препараты,
5.	местные анестетики,
6.	плазмозаменители, гормоны,
7.	ферменты,
8.	сыворотки,
9.	вакцины.

Ряд препаратов часто вызывают ложные аллергические реакции по причине способности высвобождать гистамин из различных клеток, активировать холинергические механизмы или нарушать обмен арахидоновой кислоты, стимулируя синтез лейкотриенов.

Причинные факторы ложных аллергических реакций на лекарства

1. Гистаминолибераторы.
1.1. Йодсодержащие рентгенконтрастные вещества.
1.2. Десферал.
1.3. Тубокурарин.
1.4. Опиаты.
1.5. Полимиксин В.
1.6. Триметафан.
1.7. Кальциевые ионофоры.
2. Активаторы холинергических механизмов.
2.1. Препараты раувольфии.
2.2. Альфа-метилдофа.
2.3. Апрессин.
2.4. Альфа-адреноблокаторы (фентоламин, пирроксан).
2.5. Леводопа.
2.6. ЭДТА.
2.7. Ацетилхолин, карбохолин.
2.8. Бета-адреноблокаторы.
3. Препараты, нарушающие обмен арахидоновой кислоты.
3.1. Аспирин.
3.2. Пирозолон.
3.3. Индометацин.
3.4. Бруфен.

Лекарственная аллергия может проявляться фактически любым аллергическим заболеванием. Наиболее опасными считаются такие, как анафилактический шок, отек гортани, отеки мозга, преждевременные роды и некоторые другие, в которых участвуют иммунные механизмы 1-го типа – реакции, опосредованные участием IgE.
История проблемы лекарственной аллергии тесно связана с внедрением вакцинации, как метода предупреждения инфекционных заболеваний. Метод вакцинации получил развитие после удачных опытов английского врача Э. Дженера, который в 1796 году применил вакцинацию для профилактики натуральной оспы. Термин «вакцина» происходит от латинского слова вакка что в переводе означает корова. Его появление связано с тем, что с целью профилактики натуральной оспы Э. Дженер вводил людям ослабленные штаммы вируса коровьей оспы. Вакцинация была известна в древнем Китае еще до нашей эры, как метод предупреждения оспы у скота. В 1798 году англичанин Т. Димсдейл сделал прививку от оспы императрице Екатерине II и ее сыну Павлу. Некоторые другие врачи, например русский врач Андрей Бахерахт применяли вакцинацию в XVIII веке.
В конце XIX века метод вакцинации стал чрезвычайно популярен, были созданы вакцины против оспы, столбняка.
В 1891 году был спасен первый ребенок, заболевший дифтерией, методом применения антитоксической противодифтерийной сыворотки. Это послужило поводом для серийного производства противодифтерийной сыворотки и анатоксина.
В 1896 г. описана первая трагическая смерть после прививки от дифтерии. В семье профессора Лангерганса заболела дифтерией горничная. Профессор решил немедленно сделать предохранительную прививку своему 2-х летнему сыну Эрнсту. Отец сам произвел впрыскивание, а уже через несколько минут ребенок потерял сознание и умер.

Вопрос 2. Анафилактический шок.
Наиболее опасным проявлением лекарственной аллергии является анафилактический шок. Анафилактический шок – термин, предложенный русским ученым А.М. Безредка, означает генерализованную аллергическую реакцию немедленного типа, сопровождающуюся снижением артериального давления и нарушением кровоснабжения жизненно важных органов. Она возникает на повторное введение чужеродных веществ – аллергенов. Клиническая картина анафилактической реакции может различаться, что позволяет выделить варианты течения заболевания.

Клинические варианты шока 
в зависимости от ведущего клинического синдрома
(Лопатин А.С., 1983):
1.Типичный, имеющий ауру в форме слабости, кожного зуда, болей в области сердца или дискомфорта дыхания, тошноты, рвоты, вслед за которой наступает нарушение сознания, возможны судороги, коллапс, тахи- или брадикардия, частое дыхание, непроизвольное отхождение мочи, газов и кала.
2.Гемодинамический: на первое место выступают симптомы нарушения сердечно-сосудистой деятельности: сильные боли в области сердца, значительное снижение АД, нарушения ритма сердца.
2.	Асфиктический, проявляющийся симптомами острой дыхательной недостаточности по причине отека гортани, трахеи, бронхов, бронхоспазма или отека легких.
3.	Абдоминальный с признаками острого живота при неглубоком расстройстве сознания и незначительном снижении АД.
4.	Церебральный, клинические проявления которого характеризуются, прежде всего, изменениями ЦНС: страх, возбуждение, нарушение сознания, судороги, дыхательная аритмия, эпилептический статус, возможна остановка сердцебиения и дыхания.

По характеру течения и прогнозу выделяют несколько типов течения анафилактического шока.

Типы течения анафилактического шока:
1.	Острое злокачественное течение.
2.	Острое доброкачественное течение.
3.	Затяжное течение.
4.	Рецидивирующее течение.
5.	Абортивное течение.

Лечебная тактика при анафилактической реакции в определенной мере зависит от тяжести течения заболевания (табл. 8).

Таблица 8. Критерии тяжести течения анафилактического шока
Критерий	Легкое течение	Течение средней тяжести	Тяжелое течение	
Снижение АД	90/60 – 50/0
мм рт.ст.	Не определяется	Не определяется	
Период предвестников	5-10 мин	Секунды и минуты	Секунды или отсутствует	
Потеря сознания	Кратковремен-ная (минуты)	Десятки минут	Час и более	
Эффект лечения	Хороший	Замедленный	Отсутствует	

Тяжесть течения анафилактического шока зависит от способа введения лекарственного препарата. Наиболее тяжелые реакции отмечаются при внутривенном введении. Пероральные формы препаратов, как правило, вызывают менее выраженные реакции. Анафилактические реакции на введение белковых препаратов протекают наиболее тяжело и имеют тенденцию к рецидивирующему течению. Это происходит потому, что белок имеет длительный период выведения из организма, длительное время циркулирует в крови и продолжает взаимодействовать с образовавшимися против него антителами. Период полураспада препарата имеет значение для продолжительности аллергической реакции. Период выхода из шока продолжается, как правило, 3-4 недели.
В лечебной тактике очень многое зависит от своевременности медицинской помощи и ее начальных этапов.

Первая доврачебная помощь при анафилактическом шоке.
1. Немедленно прекратить введение аллергена, вызвавшего реакцию, уложить больного на кушетку, голову повернуть в сторону, выдвинуть нижнюю челюсть, удалить имеющиеся зубные протезы.
2. Если антигенный материал был введен в конечность, наложить жгут выше места введения аллергена (жгут накладывают на 25 минут).
3. В конечность свободную от жгута ввести 0,3-0,5 мл 0,1% раствора адреналина.
4. Обколоть место инъекции 0,3-0,5 мл 0,1% раствора адреналина с 4,5 мл физиологического раствора.
5. К месту инъекции прикладывают пузырь со льдом.
6. Срочно вызвать врача по телефону, одновременно вызывается реанимационная бригада.

Первая врачебная помощь при анафилактическом шоке (у взрослых).
Если выполнены пункты 1-5 и нет эффекта, следует провести мероприятия:
1.	Ввести 0,3-0,5 мл 0,1% раствора адреналина подкожно, внутримышечно с интервалом в 5-10 минут. Кратность и доза вводимого адреналина зависит от тяжести шока и цифр АД. При тяжелом анафилактическом шоке раствор адреналина необходимо ввести внутривенно в 20 мл 4% раствора глюкозы. Общая доза адреналина не должна превышать 2 мл 0,1% раствора. Следует отметить, что повторное введение малых доз адреналина более эффективно, чем однократное введение большой дозы.
2.	Если артериальное давление стабилизируется срочно начать внутривенное капельное введение норадреналина (мезатона) 0,2% - 1.0-2,0 мл на 50 мл 5 % раствора глюкозы.
3.	Внутривенно ввести преднизолон 60 мг - 180 мг, дексаметазон 8-20 мг, гидрокортизон гемисукцинат 200-400 мг.
4.	 Внутримышечно ввести 2,0 мл 0,1% раствора тавегила или 2% раствора супрастина.
5.	При бронхоспазме внутривенно вводится 10,0 мл 2,4% раствора эуфиллина на физиологическом растворе.
6.	Сердечные гликозиды, дыхательные аналептики вводят по показаниям.
7.	При возникновении анафилактического шока от пенициллина внутримышечно ввести 1670 МЕ пенициллиназы, растворенной в 2,0 мл физиологического раствора.
8.	При необходимости отсасывают из дыхательных путей скопившийся секрет и рвотные массы, начинают оксигенотерапию.
9.	Вызывается специализированная реанимационная бригада.
10.	 Все больные с анафилактическим шоком подлежат госпитализации, которая осуществляется реанимационной бригадой.
Во всех случаях необходимо, в первую очередь, введение адреналина, глюкокортикоидных препаратов, антигистаминных средств. Введение препаратов фенотиазинового ряда (пипольфен, дипразин и др.) и препаратов кальция не рекомендуется.

Эффективность медицинских мероприятий зависит от своевременного и умелого использования тех средств, которые предусмотрены в составе противоанафилактического набора.

Состав противоанафилактического набора:
1.	Раствор адреналина 0,1% в амп. № 10.
2.	Раствор норадреналина 0,2% в амп. № 10.
3.	Раствор мезатона 1% в амп. № 5.
4.	Раствор супрастина 2% в амп. № 10.
5.	Раствор тавегила 0,1% в амп. № 10.
6.	Раствор преднизолона (30 мг) в амп. № 10.
7.	Раствор дексаметазона в амп. № 10 (4 мг).
8.	Гидрокортизон гемисукцинат или солкортеф 100 мг № 10 (для внутривенного введения).
9.	Раствор эуфиллина 2,4% в амп. № 10.
10.	Раствор строфантина "К" 0,005% в амп. № 5.
11.	Раствор кордиамина в амп. № 10.
12.	Раствор глюкозы 40% в амп. № 20, хлористого натрия 0,85% в амп. № 20.
13.	Раствор глюкозы 5% 100 мл (стерильно) в амп. № 2.
14.	Пенициллиназа в амп. по 1670 МЕ № 3.
15.	Спирт этиловый 80% 100 мл.

Во всех кабинетах, где проводится аллергологическое тестирование, необходимо иметь памятку о мерах оказания первой доврачебной помощи, помещенную на видном месте.
Профилактика лекарственной аллергии
Выделяют две группы профилактических мероприятий: меры общего порядка и индивидуальной профилактики (Пыцкий В.М. и соавт., 1991). 

Меры общего порядка:
1.	профилактика полипрогмазии;
2.	замена гормональных препаратов на синтетические формы;
3.	запрещение применения лекарств в качестве консервантов пищевых продуктов и компонентов крови.
4.	разработка новых методов выявления лекарственной сенсибилизации.

Индивидуальные мероприятия:
1.	изучение анамнеза больного перед назначением лекарственных препаратов;
2.	знание возможности перекрестных аллергических реакций на препараты, похожие по химической структуре;
3.	изучение возможности перекрестных реакций с растительными аллергенами;
4.	отказ от применения антибиотиков пенициллинового ряда у больных с атопическими заболеваниями.
5.	применение индивидуальных одноразовых шприцев и игл у больных с аллергическими заболеваниями и с отягощенным аллергологическим анамнезом в отношении лекарственных препаратов;
6.	осторожное отношение к применению пролонгированных форм лекарственных препаратов у больных указанной выше группы.
Необходимо помнить, что профилактическое назначение антигистаминных препаратов не предупреждает возникновение истинных аллергических реакций на лекарства.
С целью профилактики анафилактического шока, определения показаний к выполнению кожных проб с лекарственными препаратами и необходимости лабораторной диагностики предложено опираться на данные аллергологического анамнеза. Это позволяет разделить всех больных на популяцию "А" - без отягощенного аллергией анамнеза и популяцию "Б" - с отягощенным аллергологическим и фармакотерапевтическим анамнезом (Лопатин А.С., Пермяков Н.К., 1987).
К популяции "А" относится подавляющее большинство больных, в прошлом не болевших какими-либо аллергическими заболеваниями и хорошо переносящих в настоящее время все лекарственные средства, пищевые продукты и бытовые химические вещества. В эту же группу входят лица, никогда ранее не принимавшие лекарства. Считается, что проведение предварительных кожных проб с целью диагностики "скрытой" лекарственной сенсибилизации у больных группы "А" не целесообразно.
Больные популяции "Б", в отличие от популяции "А", требуют к себе всестороннего внимания с целью выявления скрытой предрасположенности к аллергическим реакциям. Выделяют также три группы риска в популяции "Б":
1.	Больные различными аллергическими заболеваниями, но указания о непереносимости лекарственных препаратов у них отсутствуют.
Профилактика лекарственной аллергии заключается в проведении скарификационной или сублингвальной пробы с необходимым больному лекарственным препаратом.
2.	Больные, перенесшие в прошлом нетяжелую аллергическую реакцию на один лекарственный препарат или отдельные пищевые продукты.
Кожные пробы с лекарственными препаратами у этой категории больных следует начинать с капельного нанесения лекарственного препарата на неповрежденную поверхность кожи. При отрицательной реакции можно выполнить скарификационную кожную пробу, а затем внутрикожную пробу.
3.	Больные, перенесшие в прошлом тяжелые лекарственные аллергические реакции. 
В этой группе аллергологическое тестирование целесообразно начинать с тестов in vitro или капиляроскопического теста.
Показанием для проведения кожных проб с растворимыми формами лекарственных препаратов является выявление наличия сенсибилизации к лекарственному веществу в следующих ситуациях:
1.	Если препарат невозможно заменить другим, не менее эффективным, а по анамнезу была реакция на фоне лечения этим препаратом в комбинации с другими;
2.	Если у больного был длительный профессиональный контакт с препаратом, который необходим для лечения;
3.	Если больному аллергическим заболеванием необходимо назначить высоко аллергенный препарат, который он получал ранее. 

К мерам профилактики осложнений лекарственной терапии относят и такие мероприятия как запрещение использования пенициллина в аллергологических стационарах, проведение специфической иммунотерапии только в специально оборудованных аллергологических кабинетах в присутствии врача-аллерголога и наличие специального противоанафилактического набора в кабинете, где проводятся аллергологические кожные пробы, а также во всех процедурных кабинетах.

УИРС (задание для обязательного письменного ответа в тетради, как итог самостоятельной работы):
1.	Составить алгоритм обследования больного, имеющего поливалентную лекарственную аллергию.

Обучающие ситуационные задачи:
Задача №1. Больной С., в период эпидемии гриппа почувствовал недомогание, слабость, появилась головная боль, температура тела до 37,20 С. За медицинской помощью не обращался. Самостоятельно принял 500 мг амоксициллина. Через 2 часа на коже рук и туловища заметил высыпания, сопровождавшиеся зудом. На следующий день обратился к участковому терапевту.
Объективно: Состояние удовлетворительное. На кожных покровах верхних конечностей, туловища множественные мелкие ярко-розовые элементы сыпи, диаметром 3-4 мм, несколько возвышающиеся над поверхностью кожи, следы расчесов. Со стороны других органов – без особенностей.
- Ваш диагноз?
- Тактика обследования и лечения.

Ответ на задачу:
- Острая крапивница. Лекарственная аллергия на амоксициллин?
- Определение Ig E к амоксициллину, грибковым аллергенам.
- Отменить амоксициллин. Назначить энтеросорбенты, антигистаминные препараты (сочетание 1-го и 2-го поколения).

Тестовые вопросы для самоконтроля подготовки к занятию
1. При выборе антибиотика у больного пневмонией с наличием в анамнезе аллергической реакции на бензилпенициллин наиболее целесообразно назначение следующих антибиотиков:
а) амоксициллина;
б) амоксиклава;
в) цефазолина;
г) ампициллина;
д) рокситромицина.
Ответ – д.

2. Назовите наиболее аллергенные лекарственные препараты:
а) пенициллин;
б) верографин;
в) папаверин;
г) новокаин.
Ответ – а, г.

3. Назовите лекарственные препараты, вызывающие гистаминолиберацию:
а) анальгин;
б) но-шпа;
в) гемодез;
г) полиглюкин;
д) раствор альбумина.
Ответ – в, г.

4. Какой препарат необходимо вводить в первую очередь при оказании помощи больному анафилактическим шоком?
а) преднизолон;
б) гидрокортизон;
в) адреналин;
г) тавегил.
Ответ – в.

5. В каком случае необходимо выполнить кожные аллергологические пробы до назначения лекарственного препарата?
а) Если в анамнезе имеются указания на аллергическую реакцию на данный препарат.
б) Если больной имел ранее нетяжелые аллергические реакции на другие лекарственные средства.
в) Если больной в тяжелом состоянии (шок).
Ответ – б.

6. Распределите по степени тяжести и нарастанию симптоматики:
а) синдром Стивенса-Джонсона;
б) синдром Лайелла;
в) многоформная экссудативная эритема.
Ответ – в, а, б.

7. Диагностировав синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла, следует:
а) назначить антигистаминные препараты;
б) назначить амбулаторно глюкокортикоиды;
в) назначить глюкокортикоиды и госпитализировать больного.
Ответ – в.

8. Неотложные мероприятия при анафилактическом шоке, вызванном ужалением перепончатокрылыми:
а) обколоть место укуса адреналином;
б) парентерально ввести гормональные препараты;
в) горячие ножные ванны;
г) инфузия допамина;
д) введение антигистаминных препаратов.
Ответ – а, б, г, д.

Рекомендованная литература:
Основная литература:
1.	Лекционный материал.
2.	Ройт А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Брестофф, Д. Мейл.- М.: Мир, 2008.- 568 с.
3.	Лебедев К.А. Иммунная недостаточность: выявление и лечение / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина.- М: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003.- 443 с.
4.	Диагностика и лечение аллергических заболеваний: учебно-методическое пособие / И.П. Корюкина, А.В. Туев, В.Ю. Мишланов, Э.С. Горовиц, С.Л. Мишланова.- Пермь, 2008.- 135 с.
Дополнительная литература:
1.	Хаитов Р.М. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов.- М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006.- 320 с.
2.	Клиническая аллергология и иммунология. Руководство для практикующих врачей./ Л.А.Горячкина, К.П.Кашкин. – М.: Миклош,2009.
3.	Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 656 с. – (Серия «Национальные руководства»).

5.	Работа на занятии:
План проведения занятия:
А) Организационные вопросы, проверка УИРС - 10 мин.
Б) Опрос врачей-ординаторов по вопросам изучаемой темы – 25 мин.
В) Клинический разбор истории болезни с осмотром больного – 60 мин.
Г) Изучение медицинской документации, результатов иммунологического и аллергологического обследования больного – 35 мин.
Д) Решение ситуационных задач – 30 мин.
Е) Тестирование по теме – 15 мин.
Ж) Подведение итогов занятия – 5 мин.

Место проведения:
1	учебная комната,
2	палата.
Оснащенность:
1	тематические больные,
2	стетоскоп,
3	УИРС,
4	список вопросов для проверки исходных знаний,
5	список тестовых вопросов, ситуационных задач,
6	лейкограммы и иммунограммы,
7	компьютер (и/или проектор),
8	таблицы,
9	схемы,
10	тематические слайды из лекционного материала. 

Длительность продолжительность изучения темы – 106 академических часов. 
Из них семинары 36, лекции 2, самостоятельная работа 68 часов.

Форма отчетности:
1	тестовый контроль;
2	решение тематической задачи;
3	зачет.